Miejscem, do którego Amilcar Cabral udał się zaraz po studiach było Bissau w Gwinei Portugalskiej. Jako agronom rozpoczął pracę w służbach kolonialnych, zajmujących się rolnictwem i gospodarką leśną.
Już wtedy, Cabral wiedział, że wraca do Afryki po coś, w określonym celu. Tym czymś, celem, który zamierzał osiągnąć była dekolonizacja. Ale najpierw chciał dla tej idei pozyskać masy. W ten sposób Cabral szedł w kierunku komunizmu, który poznał w czasach studiów w Portugalii.
Wspominając te czasy, Cabral napisał: „Nie przyjechałem do Gwinei, bo dawała mi jakieś widoki na karierę. Nie zamierzałem też zarobić na moim powrocie do ojczystej ziemi. Wszystko było dokładnie zaplanowane. Owszem miałem możliwości pracy w innych koloniach portugalskich, a nawet w samej Portugalii. Co więcej zostawiłem dobrą pracę w Centrum Rolnictwa, aby otrzymać drugorzędną posadę inżyniera w Gwinei. Jednak ja zamierzałem wykonać mój plan, którego celem była poprawa sytuacji mojego ludu i walka z Portugalczykami.”
I rzeczywiście. Miejsce, które wybrał Cabral, było najsłabiej rozwiniętą kolonią Portugalii w Afryce. O Gwineę Lizbona nie dbała prawie wcale. Ale to właśnie tam, swoją walkę chciał rozpocząć Cabral.
Na początku zabrał się za „budzenie świadomości”, że zmiany są potrzebne. Jako kierownik ośrodka rolniczego w Pessube kontaktował się z robotnikami rolnymi, nie tylko Gwinejczykami, ale również z Kabowerdyjczykami. Tyle, że nadzieje Cabrala na zjednoczenie obu społeczności w jednym froncie przeciwko Portugalczykom okazało się niezwykle trudne, wręcz niemożliwe. Cabo Verde żyło na zupełnie innym biegunie niż Gwinea, i nie utożsamiało się z kontynentalną kolonią Lizbony.
Na początku Cabral chciał działać w zgodzie z prawem. Zamierzał wykorzystać legalne środki, tak jak jego ojciec Juvenal. W tym celu rozpoczął tworzenie klubu sportowo-kulturalnego, otwartego dla wszystkich Gwinejczyków. Portugalskie władze odmówiły jego rejestracji, ponieważ osoby zakładające stowarzyszenie nie posiadały dowodów tożsamości wydanych przez Portugalczyków.
Działania Cabrala nie zyskały aprobaty gubernatora Melo e Alvima. Postanowił on zmusić kłopotliwego inżyniera do opuszczenia Gwinei. Cabral mógł odwiedzać swoją ojczyznę – urodził się w Gwinei – raz w roku i tylko w sprawach rodzinnych.
W 1955 roku, kiedy coraz częściej mówiono o potrzebie wyzwolenia się krajów Azji i Afryki, spod kolonialnej zależności, Cabral wyjechał do Angoli. Tam kontynuował pracę jako agronom. Nawiązał też kontakt z założycielami Movimento Popular de Libertação de Angola (MPLA), partii, której stał się członkiem. Dużo też podróżował. W 1957 roku odwiedził Paryż, gdzie wziął udział w spotkaniu dotyczącym dekolonizacji Afryki portugalskiej. Później złożył wizytę w stolicy niepodległej już Ghany, Akrze, przy okazji szczytu panafrykańskiego.
19 września 1959 roku, podczas wizyty w Bissau, powołał nowe ugrupowanie. Miało ono walczyć o wyzwolenie Gwinei i Cabo Verde. Wśród członków komitetu założycielskiego znaleźli się Gwinejczycy i Kabowerdyjczycy, Aristides Pereira, Luis Cabral, Julio de Almeira, Fernando Fortes i Elisee Turpin. Tak powstała Partido Africano da Independência da Guiné e Cabo Verde (PAIGC), która na samym początku musiała działać w podziemiu. Gwinejczycy zaczęli popierać ugrupowanie Cabrala pod wpływem masakry Pijiguiti, w której z rąk Portugalczyków zginęło więcej niż 50 osób, strajkujących w dokach w Bissau.
PAIGC nawiązała kontakty z siostrzanymi ugrupowaniami z innych kolonii portugalskich: FRELIMO (Mozambik), MPLA (Angola) i MLSTP (Sao Tome). Podczas konferencji w Maroku utworzyły one sojusz, Conferência das Organizações Nacionalistas das Colónias Portuguesas (1961). Głównym jego celem była współpraca ruchów wyzwoleńczych, wymierzona przeciwko rządom Portugalczyków.
Cabral nadal jeździł na konferencje i szczyty poświęcone walce z kolonializmem. Tunis, Conakry, Londyn, wszędzie tam był założyciel PAIGC. To w stolicy Wielkiej Brytanii po raz pierwszy, publicznie, potępił portugalski kolonializm. Zaznaczył też, że nie zamierza walczyć z Portugalczykami, ale z systemem rządów kolonialnych.
Lata 1960-1962 Cabral korzystał z gościny w Gwinei (dawniej kolonia francuska), sąsiadującej z Gwineą Portugalską. Czas ten wykorzystał na przygotowanie ideologiczne i wojskowe swojej milicji, która miała w imieniu PAIGC rozpocząć działania w gwinejskim (Gwinea Portugalska) interiorze. Działania przeciwko portugalskim kolonialistom planowano też na Cabo Verde. Jednak tam, po nieudanej akcji zbrojnej, PAIGC przeszła do defensywy.
W 1962 roku Cabral wysłał w pole pierwszych partyzantów. Rok później ogłosił otwartą wojnę przeciwko Portugalii. Główną areną działań stała się Gwinea Portugalska.
Kofi